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慢性HBV携带孕妇产后肝功能异常情况相关介绍

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2019年3月26日 0 0 0

慢性乙型肝炎病毒携带孕妇妊娠及产后肝功能异常及其管理

我国大多慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染始于幼龄期,其中,母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径,约占全部感染的40%。慢性HBV感染的育龄期女性是HBV母婴传播的重要传染源。采用乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白进行常规阻断,总体有效率可达90%~95%,但该方案在HBeAg阳性、高病毒载量的孕妇中,仍有8%~15%的阻断失败率。近期国内外乙型肝炎防治指南均提出对高HBV载量的慢性HBV携带孕妇可于孕中晚期予核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]抑制HBV复制以提高母婴阻断成功率。育龄期慢性HBV携带孕妇一般相对年轻;大部分处在免疫耐受期,病毒载量高,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症。按照现有慢性乙型肝炎防治指南,她们不是抗病毒治疗的适宜人群。妊娠期NAs干预的目的是为了降低母婴阻断失败率,使得新生儿受益,并非针对孕妇本人。随着临上应用NAs干预的孕妇人数增多,常可看到这些慢性HBV携带孕妇在妊娠期或产后出现肝功能异常,而相应的指南对其处理意见尚未规范统一,造成临管理无序。本文就近期文献报道综述如下。

一、慢性HBV携带孕妇妊娠期肝功能异常及治疗对策

2008年新加坡学者报道在35例未经NAs干预的慢性HBV感染(包括HBeAg阳性及HBeAg阴性者)孕妇中,妊娠期肝功能异常(ALT > 40 U/L)者占25.7%(9例)。2017年国内和沁园等也报道,120例未经NAs干预的慢性HBV感染者,妊娠期肝功能异常(ALT > 40 U/L)率达30%。近期陆续有学者报道孕期采用NAs干预的孕妇,妊娠期也可出现肝功能异常。2017年国内Liu等报道妊娠24~28周采用替比夫定(telbivudine,LdT)干预的241例慢性HBV携带孕妇,在孕期ALT > 40 U/L者达33.6%(81例)。北京佑安医院近期的研究提示:320例孕期采用NAs的慢性HBV携带孕妇,妊娠期肝功能异常(ALT > 40 U/L )率为13.4%(43例),肝炎发作[ALT≥2倍正常值上限(upper limit of normal,ULN)]者占多数,其中,ALT在(2~10)×ULN者占11.3%(36例),ALT≥10×ULN者占1.3%(4例)。孕早中期尚未NAs干预时,肝功能异常率为4.7%(15例);孕晚期NAs已干预但尚未分娩期间肝功能异常率为8.8%(28例)。尽管以上各研究的人群有差异(慢性HBV携带或慢性HBV感染,采用或不采用NAs干预),但均提示妊娠期可出现肝功能异常,肝功能异常率可达13%~34%。且这些研究多排除了脂肪肝、药物性肝炎、妊娠期肝内胆汁淤积症等其他肝损伤原因。

对于慢性HBV携带孕妇妊娠期间肝功能异常的处理,国内外乙型肝炎防治指南尚不一致。我国慢性乙型肝炎防治指南建议,"妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)或LdT抗病毒治疗"。2016年亚太地区乙型肝炎指南[10]指出"妊娠期需要抗病毒治疗者,推荐TDF(妊娠期前3个月可使用)"。2017年欧洲地区乙型肝炎指南提出"对于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)和进展期肝纤维化或肝硬化的患者推荐TDF治疗"。以上推荐意见对于ALT轻度升高和肝脏病变较重、具体抗病毒治疗的指征尚无明确的定义。2016年美国乙型肝炎指南建议"对于免疫活动性乙型肝炎的孕妇,应根据非孕妇的建议进行治疗"。但显然妊娠期间选择干扰素治疗是不合适的,目前可以选用的药物以NAs为主,常用TDF和LdT。此外还要考虑到以下因素:(1)妊娠期间肝脏负担加重,故抗病毒治疗的指征应适当放宽,及时抗病毒治疗可控制肝脏炎症,避免出现肝功能失代偿,还可降低新生儿感染HBV风险。(2)妊娠周数:一般认为妊娠12周内是药物较易致畸的时期,故不建议用药。因此,妊娠期抗病毒治疗与否应依据ALT水平及妊娠周数而定,具体建议如下:(1)妊娠12周以上,如ALT≥2×ULN(排除其他肝损伤原因),建议抗病毒治疗;(2)妊娠12周以上,ALT在(1~2)×ULN,不能排除其他肝损伤原因,也不建议抗病毒治疗;(3)妊娠不足12周,ALT异常,密切观察,暂不建议抗病毒治疗,也不建议使用保肝药物。除非病情加重,如ALT≥5×ULN或ALT≥3×ULN且伴有总胆红素(total bilirubin,TBil)≥2×ULN。

二、慢性HBV携带孕妇产后肝功能异常情况及治疗对策

对于未经NAs干预的慢性HBV感染孕妇,早期有报道35例慢性HBV感染者,产后半年内50%发生ALT升高,其中HBeAg自发消失率达到14.3%。也有报道产后6个月内,慢性HBV感染孕妇中ALT > 3×ULN者占45%(17/38)。近期,澳大利亚Giles等报道108例(82%为亚裔)慢性HBV感染孕妇产后1年内有25%(27例)肝炎发作(ALT>2×ULN)。2016年国内庄虔莹等报道359例未干预的慢性HBV携带者,产后24周内ALT≥2×ULN者比例为40.9%(147例)。北京佑安医院近期研究显示31例慢性HBV携带者,产后肝功能异常率为51.6%(16例),其中38.7%(12例)出现肝炎发作。以上研究表明,非NAs干预的慢性HBV携带孕妇在产后肝功能异常率明显高于妊娠期,而且以肝炎发作为主。

随着孕晚期NAs干预孕妇的增多,近期在该类人群中也同样观察到产后ALT升高的现象。2014年澳大利亚Nguyen等报道妊娠应用NAs干预者87例(90%为亚裔),分别在产后2周(44例)及12周(43例)停药,随访52周,观察到肝炎发作(ALT>95 U/L)比例分别为50%(22例)和40%(17例)。2016年北京地坛医院报道267例采用LdT干预的孕妇,随访至产后24周,ALT≥2×ULN者比例为29.4%(78例)。2017年西安交通大学附属第一医院报道,241例采用LdT干预慢性HBV携带者,产后3个月未停药时,ALT > 40 U/L者占34.4% (83例);停药后,11.9%(17/143)ALT升高(61~234 U/L)。北京佑安医院前瞻性队列研究显示:320例NAs干预者,产后未停药时肝功能异常率为36.9%(118例);停药后肝功能异常率为14.4%(46例),产后1年肝功能异常率为51.3%(164例),其中肝炎发作比例达39.4%(126例),ALT≥10×ULN者占2.5%(8例)。

以上研究均提示慢性HBV携带孕妇产后人群不一定仍然处于免疫耐受期,无论是否应用NAs干预均可出现一定比例肝炎发作,甚至有ALT≥10×ULN者,需要排查析因,并非均能安全停药。随着NAs干预的孕妇增多,确实使新生儿受益良多,但该策略仅关注了子代的健康,孕妇产后相关问题尚未涉及,导致该类人群管理混乱。产后肝炎发作者是否需要抗病毒治疗?采用何种方法?上述问题目前缺乏系统的临研究。从理论上说干扰素及NAs均可作为抗病毒治疗药物的选择,疗效如何?报道甚少。2015年北京佑安医院对应用NAs干预的慢性HBV携带孕妇,在产后6周未停药状态下,对30例符合ALT≥2×ULN同时HBV DNA较基线下降≥2 lg IU/ml或/和HBeAg下降≥20%者进行治疗,采用干扰素为基础的联合治疗取得较好效果:病毒学应答率93.3%、HBeAg清除率56.7%,HBsAg的清除率26.7%。在产后6周没有停用NAs时,病毒量较低,通常不会伴有ALT的升高。相反地,如在病毒量下降时,ALT反而升高,更可能反应机体免疫功能增强,进入了免疫清除期。该研究提示:如能甄别出符合治疗指征的人群、抓住合适的时机并选择合适的治疗方案,即便是慢性HBV携带的产后人群,也可获得较好的疗效。

三、慢性HBV携带孕妇产后肝功能异常可能机制

目前关于慢性HBV携带者产后肝功能异常机制尚不清楚。一般认为妊娠期间母体更偏向于免疫耐受状态,避免排斥、流产,进而有利于子代生长发育。例如:Aluvihare等报道在正常人群中妊娠期间调节性T淋巴细胞数量增加及呈现出以Th2应答为主的免疫耐受现象,这对维持正常妊娠具有重要作用。而产后免疫耐受状态相对解除,细胞免疫功能相对增强。例如:Hidaka等报道妊娠晚期母体内自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)活性降低,而产后NK细胞活性增加。以上研究均是针对正常人群,而非慢性HBV携带孕妇,且无NAs干预。因此,推测产后免疫系统的重新激活可能是导致慢性HBV携带孕妇产后ALT升高的原因。然而,还需要更多的研究来证实。

综上所述,慢性HBV携带孕妇是我国特殊人群,现有研究提示在妊娠期及产后,无论是否采用NAs干预均有一定比例的肝炎发作、甚至重症化,产后并非均能安全停药,需要密切随访。在妊娠期肝炎发作,根据妊娠周数及ALT升高程度,采用NAs为主的治疗。产后肝炎发作者可采用NAs或干扰素治疗,建议采用NAs和干扰素联合治疗可达到更高的治疗目标。


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